Il trapianto d'organo.

La storia della ciclosporina A

Il ruolo pionieristico della Svizzera

La scoperta della ciclosporina nel 1970 segnò una nuova era per la medicina dei trapianti. Tutto cominciò con una piastra di agar, comunemente usata come terreno di coltura per isolare e coltivare microrganismi che vengono studiati per produrre sostanze biologicamente attive.

A quell’epoca, i ricercatori che lavoravano con sostanze naturali erano soliti raccogliere campioni durante le vacanze e i viaggi di studio o d’affari. Così, nell’estate 1969, Hans Peter Frey prelevò un paio di campioni dal terreno della regione norvegese di Hardang e li portò a Basilea nel laboratorio Sandoz. Dai campioni analizzati secondo le procedure standard furono isolati alcuni funghi per studiare la produzione di sostanze antibiotiche o fungicide. Uno di questi era il Tolypocladium inflatum.

Dai test risultò che il fungo non aveva alcun effetto antibatterico, ma era in grado di inibire la crescita di altri funghi provocando in essi un tipo di ramificazione molto particolare. La sostanza attiva isolata dal fungo venne sottoposta ad un’analisi chimica molto complessa. Fu così che nacque la ciclosporina A.

Particolarit? della ciclosporina A

Pur non avendo un effetto antibiotico, la ciclosporina A era in grado di inibire la reazione di difesa del sistema immunitario. Una propriet? molto utile ad esempio per trattare le malattie autoimmuni (in cui la modificazione dei meccanismi di difesa induce il sistema immunitario ad attaccare l’organismo) o per i trapianti di organo, dove il sistema immunitario del ricevente cerca generalmente di rigettare l’organo trapiantato.

La ciclosporina A ha in particolare la capacità di non inibire nella stessa misura tutte le cellule immunitarie e di lasciare inalterate altre difese immunitarie importanti per proteggere l’organismo dagli agenti patogeni.

Jean Borel, il professore di immunologia che contribuì in modo determinante alla scoperta della ciclosporina A, ha spiegato l’effetto della sostanza usando quest’immagine: “Se si paragona la risposta immunitaria a un branco di cani che mordono, la ciclosporina A è come una museruola che impedisce a determinate cellule del sistema immunitario di mordere, ma non le uccide”.

Successo grazie all’olio d’oliva

Durante gli esperimenti in vista dello sviluppo della sostanza ci si accorse che la ciclosporina somministrata in capsule non veniva assorbita dal sangue. I ricercatori non si lasciarono scoraggiare da questa difficoltà e continuarono gli esperimenti su se stessi per trovare la forma migliore di somministrazione. Sulla base dei risultati ottenuti, svilupparono un miscuglio contenente olio d’oliva che permise l’assorbimento della ciclosporina nel sangue.

Prima di riuscire a produrre farmaci a partire dalla sostanza attiva, oggi usata efficacemente in varie terapie, furono necessari molti studi preclinici e clinici e sperimentazioni lunghe e complesse.

Possibili effetti collaterali

• Lievi tremori

• Pressione sanguigna alta

• Livelli elevati di potassio

• Crescita di peluria sul corpo

• Livelli di colesterolo elevati

• Leggero ingrossamento delle gengive

• Gotta

• Cefalee

• Acne

• Effetti tossici sul rene e sul fegato

• Maggiore esposizione a certi tipi di tumore (linfoma e pelle)

• Maggiore rischio di infezioni

• Maggiore sensibilità alla luce solare – evita le lunghe esposizioni ai raggi solari

• Confusione o depressione

• Diarrea

• Stitichezza

• Febbre o brividi di freddo

• Difficoltà a respirare

• Vampate di calore avvertite al viso o al torace

• Battito irregolare

• Un minor bisogno di urinare o un maggior bisogno di urinare

• Dolore alla bassa schiena o alle articolazioni

• Crampi muscolari

• Intorpidimento o formicolio nelle mani e piedi

• Convulsioni

• Ulcere dello stomaco

• Perdita di appetito

• Nausea o vomito

• Singhiozzo

• Difficoltà a deglutire

• Trombocitopenia

• Rischio maggiore di cancro, linfoma

• Affaticamento, anemia

• Alcuni tipi di polmonite

• Edema

• Ansia, depressione

• Debolezza, atassia – diminuzione della coordinazione

• Acne

• Prurito

• Epatotossicità

• Ginecomastia

• Congiuntivite

• Fischio nelle orecchie, tinnito

• Ematuria – sangue nelle urine

Esami del sangue

L’assunzione della ciclosporina pu? modificare alcuni esami del sangue. Dopo il trapianto, gli esami del sangue andranno fatti almeno ogni 2 o 3 giorni. Una volta tornato a casa, il livello di ciclosporina nel sangue sarà misurato ad ogni visita di controllo. Un alto livello di ciclosporina incrementa il rischio di infezioni e effetti collaterali, mentre un livello basso di ciclosporina un rigetto dell’organo. Questi esami possono risultare alterati dall’assunzione di ciclosporina:

• Serum Creatinina

• BUN ( urea/nitrogeno )

• Bilirubina totale

• Fosfatasi alcalina

• Potassio

• Colesterolo, LDL

• Glucosio

• Iperuricemia – acido urico nel sangue

Questa non ? una lista completa. Bisogna stare molto attenti all’interazione con altri medicinali che possono alterare la concentrazione di ciclosporina nel sangue. Non devi mai prendere alcun farmaco che non sia stato prima approvato dal tuo centro trapianti.

• Aciclovir o ganciclovir

• Amiodarone

• Farmaci anti-infiammatori – ibuprofene

• Cimetidina

• Claritromicina

• Colchicina

• Diclofenac

• Diltiazem

• Eritromicina

• Etoposide

• Ormoni femminili – inclusa la pillola anti concezionale – pu? causare seri effetti collaterali

• Fluconazolo

• Foscarnet

• Imipemen – cilastatina

• Chetoconazolo

• Lovastatin

• Melfalan

• Metilprednisolone

• Metoclopramide

• Naproxen

• Nicardipine

• Nifedipine

• Ranitidine

• Sulfamethoxazole

• Trimethoprim

• Sulindac

• Tacrolimo

• Vancomycin

Sessualità, bambini e altre note

La ciclosporina viene metabolizzata in larga misura dando luogo ad almeno 15 metaboliti. L’eliminazione avviene principalmente per via biliare; solo il 6% della dose orale è escreta con le urine, di cui lo 0,1% in forma immodificata. L’emivita nella fase di eliminazione dal sangue è di circa 19 ore, indipendentemente dalla dose e dalla via di somministrazione.

Gravidanza

L’esperienza a riguardo ? limitata solo al Sandimmun Neoral ed ? ancora limitata. Dati relativi a donne sottoposte a trapianto d’organo indicano che, in confronto con la terapia immunosoppressiva tradizionale, Sandimmun non provoca un rischio aggiuntivo sullo svolgimento e sull’esito della gravidanza.

Sandimmun passa nel latte materno. I bambini di madri in trattamento con Sandimmun non devono quindi essere allattati al seno

Funzioni renali

La ciclosporina può aumentare i livelli di creatinina nel sangue e l’acido urico. Questi cambiamenti alcune volte scompaiono se la dose viene ridotta. Meno spesso, i pazienti sviluppano un cambiamento strutturale nel loro rene ( fibrosi interstiziale ) durante lunghi trattamenti con il farmaco. Benchè questi effetti collaterali del rene sono meno comuni, possono essere irreversibili.

Fegato, pressione del sangue, colesterolo, vaccini

Il farmaco può aumentare gli enzimi vivi. Le funzionalità epatiche dovrebbero essere monitorate attentamente. Anche l’innalzamento della pressione del sangue è molto frequente. I diuretici possono interagire con la ciclosporina. Inoltre si possono sviluppare alti livelli di colesterolo. Una dieta a basso contenuto di grassi è altamente raccomandata. Lovastatin non deve essere usato a causa del rischio di necrosi del miocita.

Sovradosaggio

Casi documentati di sovradosaggio includono overdose singole e multiple di Sandimmune capsule e soluzione orale, fino ad un massimo di sovradosaggio di 25.000mg. Un alto livello di ciclosporina causa gravi sintomi di avvelenamento come nausea, mal di testa, forte sensibilità della pelle, vampe di calore, mal di denti e emorragia, e la sensazione di aumento dello stomaco. Alti livelli di ciclosporina possono causare blocchi renali o epatici ma da quel che si sa sono blocchi temporanei.